wsfs

cenni storici

Descritta nel 1952 dal pediatra Fanconi, veniva definita in passato “sindrome da ipercalcemia idiopatica­stenosi sopravalvolare dell’aorta”. La definizione di “sindrome con faccia da fauno” (elfin face), con la quale è stata successivamente identificata, rifletteva l’abitudine del momento di riferire le caratteristiche fisiche dei pazienti a quelle delle figure mitologiche. La definizione attuale di “sindrome di Williams” (SW) e quella meno comune di “sindrome di Williams-Beuren”, che fa riferimento agli autori che l’hanno riscoperta all’inizio degli anni ‘60, non tiene conto dell’osservazione originale. La sindrome è caratterizzata da ritardo dell’accrescimento, dismorfismi facciali, difetti cardiovascolari, ipercalcemia infantile incostante, ritardo mentale e un caratteristico profilo neurocomportamentale. E’ associata alla delezione della regione cromosomica 7q11.23.

Prevalenza e Ereditarietà

La prevalenza alla nascita è stata calcolata in 1:10.000 - 1:20.000. La sindrome è quasi sempre sporadica, ma alcune osservazioni familiari hanno documentato una trasmissione autosomica dominante. Quasi tutti i pazienti presentano la delezione di alcuni geni che mappano sul braccio lungo del cromosoma 7, in particolare il gene dell’elastina (ELN). Per questo, la SW viene considerata una “sindrome da geni contigui” (OMIM*194050).

Caratteristiche Cliniche

Il 35% delle femmine e il 22% dei maschi presenta un ritardo nell’accrescimento prenatale. La crescita è stentata nei primi due anni di vita. La statura adulta media si colloca attorno al terzo percentile. 2/3 presentano microcefalia. Il ritardo mentale è diagnosticato in oltre il 75% dei casi. Il quoziente intellettivo medio è 58 (range 20-106). I pazienti mostrano deficit cognitivi caratteristici, con scarsa integrazione visiva-motoria. Per questo hanno problemi nel visualizzare uníimmagine completa e difetti nell’attenzione. Il linguaggio è relativamente risparmiato e alcuni suoi elementi sono addirittura ipersviluppati, in particolare la quantità e la qualità del vocabolario, la memoria uditiva a breve termine e il suo uso sociale. Spesso i pazienti cantano o suonano strumenti musicali con notevoli capacità. Per queste caratteristiche, per la personalità gioviale e la loquacità marcata, con un contenuto espresso piuttosto povero (cosiddetto atteggiamento da cocktail party), il loro ritardo mentale può essere sottovalutato. La facies presenta caratteristiche peculiari, che si accentuano con gli anni (Fig.1). La parte media del viso e la radice del naso sono appiattite, le narici anteverse, il filtro lungo, le labbra grosse; è presente macrostomia e la bocca viene mantenuta in posizione aperta. Le sopracciglia possono essere rade nella parte media, le rime palpebrali strette, con ipotelorismo, epicanto, pienezza della regione periorbitale, esotropia, strabismo, iride blu con disegno stellato dello stroma anteriore. La voce è roca. I denti sono piccoli, iperdistanziati. E’presente micrognazia, con angolo mandibolare aumentato. I difetti cardiovascolari più comuni sono la stenosi sopravalvolare dell’aorta (75%) e la stenosi dei rami periferici dell’arteria polmonare. Praticamente tutti i pazienti, se esaminati con ecocardiografia, mostrano un restringimento dell’aorta sopravalvolare. Altri difetti comuni sono la stenosi della valvola aortica, l’ipoplasia dell’aorta, la valvola aortica bicuspide, la coartazione dell’aorta, l’interruzione dell’arco aortico, la stenosi dell’arteria coronarica, dell’arteria renale e di varie arterie periferiche, i difetti del setto atriale e ventricolare. Il 10% dei pazienti presenta prolasso della mitrale e il 50% sviluppa ipertensione prima dei 22 anni. Questo giustifica il loro inserimento in un programma di monitoraggio clinico con scadenze definite. Il pene è ipoplasico e sono comuni i diverticoli vescicali associati ad incontinenza. Le ernie inguinali e ombelicali sono presenti in circa la metà dei pazienti, il prolasso rettale nel 15%. Nel 40% dei casi si osserva pectus excavatum, nel 20% cifoscoliosi, in oltre il 50% altri difetti strutturali e posturali. E’ presente iperacusia. L’ipercalcemia, descritta nella letteratura più remota come segno caratteristico, non è molto comune (15%) e, quando presente, tende a scomparire nel secondo anno di vita.

Sviluppo Psicomotorio

Lo sviluppo cognitivo e motorio è caratterizzato da una significativa variabilità interindividuale. Nonostante ciò è spesso presente un ritardo nell’acquisizione delle tappe fondamentali dello sviluppo motorio. Nei primi anni di vita si rilevano problemi nell’equilibrio, nella coordinazione dei movimenti e nell’orientamento spaziale, sia del proprio corpo che degli oggetti. Spesso risulta difficile valutare la distanza e la direzione. I movimenti possono essere ulteriormente compromessi dalla rigidità articolare. Si manifestano problemi nel salire e nello scendere le scale, anche quando si tratti di un solo scalino. La motricità fine è particolarmente compromessa. Risulta difficile l’abbottonamento e lo sbottonamento, l’uso delle forbici e delle matite. Sono spesso problematiche le azioni che richiedono una buona capacità motoria e una completa programmazione dei movimenti, come il vestirsi e lo spogliarsi da soli. Gli interventi di educazione motoria possono tuttavia essere molto efficaci. Nell’infanzia è presente una iperattività, che tende a regredire con l’adolescenza

Sviluppo cognitivo, comunicativo e del linguaggio

Il ritardo intellettivo è variabile, di livello medio-grave. Nei pazienti più piccoli è presente un ritardo del linguaggio, che viene recuperato negli anni. Negli adolescenti la conversazione è spigliata e può mascherare un ritardo mentale rilevante. Tuttavia, la padronanza del linguaggio è spesso solo formale, in quanto i contenuti sono per lo più carenti. La parlata è gentile, sciolta, rapida e utilizza frasi di convenienza e frasi fatte, che possono mascherare incapacità a mantenersi su un piano reale. Le persone con SW hanno difficoltà a sostenere una conversazione non iniziata da loro, fanno domande stereotipate e ripetono parole o frasi dell’interlocutore. Sono comunque in grado di imparare molto con interventi in ambito cognitivo e linguistico, facendo perno sulle loro capacità integre. Hanno buona memoria per i volti e per i suoni. Riconoscono facilmente le persone i luoghi e i motivi musicali. Hanno predisposizione alle lingue straniere e alla musica, ma scarsa capacità di concentrazione. Questa caratteristica, se non viene controllata, incide negativamente sull’apprendimento. E’ perciò utile prevedere spazi di insegnamento individuale in ambiente tranquillo, privo di elementi di distrazione. La difficoltà nello scrivere può essere superata con l’uso di un computer; quella per il calcolo può essere ridotta in parte dall’uso di calcolatori.

Sviluppo della personalità e del comportamento

Il carattere è affettuoso e socievole. I pazienti desiderano il contatto con gli adulti, anche con le persone non conosciute. Nell’adolescenza questo atteggiamento può creare problemi ed è perciò necessario controllare e limitare questa condotta già nell’infanzia. Nei primi anni di vita il carattere è fragile; questi bambini sono spesso piagnucolosi e difficili, con eventuali problemi di irrequietezza notturna. L’insonnia è relativamente comune durante l’adolescenza. Sono ipersensibili ai rumori ad alta tonalità. Hanno difficoltà relazionali, soprattutto con i coetanei, mentre si trovano a maggior agio con i bambini più piccoli e con gli adulti. Sono estroversi e amano stare al centro dell’attenzione. Mostrano preoccupazione per il benessere e la salute propria e degli altri. Sono molto sensibili e per questo sono facilmente turbabili. Amano esprimere forti emozioni come la tristezza, la gioia, l’agitazione e la paura. Hanno timore delle altezze, delle scale e delle irregolarità sul pavimento. Quando sono frustrati reagiscono impulsivamente e possono presentare ripetuti eccessi di collera, come quando non riescono ad ottenere ciò che desiderano o quando non viene prestata loro attenzione. Queste reazioni esprimono spesso senso di insicurezza. Il trattamento riabilitativo e educativo cognitivo, potenziando le capacità individuali, può aumentare l’autostima e restituire fiducia al bambino. In alcuni casi la terapia psicologica può correggere questi aspetti del carattere.

Genotipo-fenotipo

 La diagnosi può essere correttamente posta all’esame clinico fin dalle prime settimane di vita e diventa più agevole con il tempo. Il sospetto deve essere confermato dal laboratorio, che documenta la delezione della regione cromosomica 7q11.23 in oltre il 98% dei pazienti. La tecnica di elezione è la FISH (Fluorescent In Situ Hybridization), che consiste nell’ibridizzare sulle metafasi dei pazienti la sonda del gene ELN, che mappa nella regione deleta. I pazienti, anzichè avere due segnali sui due cromosomi 7, mostrano un solo segnale, sul cromosoma non deleto (Fig.2). Le tecniche molecolari consentono di definire l’estensione della regione deleta, che comprende altri geni, tra i quali: LIMK1, che codifica per la LIM-chinasi 1; RFC2 (Replication Factor C subunit 2); WSCR1 (William Syndrome Critical Region 1), che codifica per una proteina ad attività legante l’RNA; WSCR2, WSCR3, WSCR5, WSCR11 a funzione ignota; FZD3 (Frizzled3), i cui prodotti sono recettori essenziali nello sviluppo del sistema nervoso centrale; STX1A o sintassina 1A, una proteina di membrana, presente ad elevate concentrazioni nei neuroni, nei quali media il rilascio del calcio; GTF2I, omologo al fattore di trascrizione multifunzionale TFII-I (initiator binding protein TFII-I), ad espressione ubiquitaria e elevata attività nel sistema nervoso; CYLN2, un linker citoplasmatico (Fig.3). L’emizigosi di ELN spiega le anomalie del tessuto connettivo, compresi i dismorfismi facciali e i difetti cardiovascolari, ma non gli altri sintomi, ad esempio il profilo neurocomportamentale. Il contributo dei singoli geni presenti nella regione critica al fenotipo è al momento solo speculativo.

Caratteristiche

Caratteristiche Fisiche

Lineamenti del volto I soggetti mostrano una testa piccola (microcefalia) con fronte ampia, sopracciglia rade nel terzo interno, epicanto, iride stellata (prevalentemente azzurra), strabismo, radice del naso infossata, guance cadenti, labbra grosse e caratteristico atteggiamento della bocca che viene mantenuta in posizione aperta, anomalie dentarie, mento piccolo e voce roca. Struttura del corpo Collo allungato , spalle curve, cifoscoliosi e andatura goffa. Disturbi cardiaci Le alterazioni cardiovascolari costituiscono uno degli aspetti patologici di maggiore frequenza e rilievo della SW, vengono infatti riscontrati nell'80% circa dei casi e costituiscono un importante fattore di mortalità. Le due patologie più frequenti sono : la stenosi sopravalvolare aortica e la stenosi delle arterie polmonari periferiche. Altre caratteristiche fisiche Iperacusia, cioè paura e fastidio per suoni di forte intensità ad esempio fuochi artificiali, tuoni, elettrodomestici, fischietti e così via. Ipercalcemia generalmente rilevata nei primi due anni di vita. Complicazioni renali o alla vescica. Basso tono muscolare, contratture alle articolazioni che diventano più frequenti con l'età. Pubertà precoce : dai 9 ai 13 anni per le femmine, dai 10 ai 14 anni per i maschi.